辉瑞新冠疫苗2个月后国内上市？“两盒盒饭”背后的中德合作秘辛


2020年12月20日 16:05:41
文/张洪涛 宾夕法尼亚大学医学院副教授

1. 欧美第一款紧急使用的新冠疫苗BNT162b2是全球合作的产物，是德国、美国、中国共同协作的成果。基于德国BioNTech专有的mRNA疫苗技术平台，复星医药和辉瑞与其合作。其中，复星自始至终深度参与疫苗研发，其桥接试验数据为亚洲国家提供参考。

2. mRNA疫苗具有研发周期短、双重作用机制、没有病毒成分和生产工艺相对简单的优点。关注、了解mRNA技术的复星医药成功截胡辉瑞，与BioNTech合作，获得大中华区的疫苗销售试验开发中国市场。复星医药获得的市场，除了中国大陆，还有港澳台地区，而台湾地区也需要通过复星购买。

3. 该款疫苗目前的一个缺点是需要零下70度储存，但这不是一个致命伤。复星医药已经在机场附近建设零下70摄氏度冷藏库，且该疫苗可以在2至8度的环境下放置5天。基层接种点也会配备冰箱，在数量、价格等方面不会构成可及性障碍。

4. 疫苗定价的总原则是，作为一种公共卫生产品，定价一定在大众可及范围内。但也无法以近乎免费的方式提供，需要考虑到研发、生产的成本。复星作为药企，既要考虑民众健康，又要考虑股东的利益。

12月2日，英国批准了新冠mRNA疫苗BNT162b2的紧急使用。12月11日，美国也批准了该款疫苗的紧急使用（EUA)。这是欧美第一款紧急使用的新冠疫苗。在三期临床试验中，这款疫苗显示出了95%的保护率。

12月16日，复星医药发出公告，通报了其与德国生物新技术BioNTech公司关于mRNA疫苗的合作进展，表明将有至少1亿剂BNT162b2，在获得国家批准之后，供大陆市场使用。香港并已进口了将近750万剂。

中国已经批准了三款灭活疫苗的紧急使用，有外媒认为，中国目前准备引进mRNA疫苗，和国产疫苗是一种互补而不是竞争。也有观点认为，复星医药与BioNTech的合作，只是经销商与研发企业的一种合作关系，这款mRNA疫苗的研发，基本没有复星什么事。

截止12月19日，复星疫苗Ⅱ期试验在江苏泰州和涟水已经提前完成入组，入组人数为960人，目前反应良好，未收到任何严重不良事件报告。二期试验的临床一级终点预期在两个月后达到，正式上市需要通过药监部门审批。这款药物上市后，将有一个中文商品名，目前正在进行注册。

为了梳理清楚复星与这款mRNA疫苗的关系，以及在中国何时上市？复星医药的权利除了覆盖大陆地区外，是否包括港澳台地区？是否这些地区也需要从复星而不是辉瑞购买这款疫苗？定价是多少？近日笔者采访了复星医药高级副总裁、全球研发总裁兼首席医学官，科学委员会 回爱民博士，根据采访记录，整理写作了此文。



图/回爱民博士参加凤凰卫视、凤凰网举办的《 2020与世界对话·太平洋未来论坛》



复星为何会选中与德国一家不知名公司合作，生产mRNA疫苗？

2020年伊始，在武汉爆发新冠疫情之后，复星决定采用mRNA的技术路线研发疫苗，这不是一个拍脑袋的决定，而是源于对在过去两、三年时间里，对mRNA技术的关注与了解。回爱民博士介绍，采用mRNA技术制造疫苗，有这样4个优势：

1.研发周期短。 只要知道病毒的基因序列，就可以数天内设计出新型候选mRNA疫苗，在几周内就可以生产出样品进行动物实验。

2. 双重作用机制。 mRNA疫苗能够激发人体的体液免疫及T细胞免疫，免疫原性强。相比之下，传统疫苗主要只是激活体液免疫，对于细胞免疫的激活较弱。且mRNA疫苗不需要佐剂来加强免疫，避免了因使用佐剂而带来的副作用。

3.没有病毒成分。 mRNA疫苗只是使用了合成的mRNA，靠这个片段来编码病毒的一个蛋白，没有直接来自病毒的成分，没有病毒带来的安全性隐患。

4.生产工艺相对简单。 虽然mRNA疫苗属于高技术，有技术壁垒，但一旦投入生产，工艺相对简单，易于大批量生产，特别适用于应对重大疫情所产生的疫苗紧缺状况。

正是因为对mRNA技术的了解，为了研发mRNA疫苗，复星在第一时间就联系掌握相关技术的BioNTech。在BioNTech的疫苗获得美国紧急使用授权之后，Moderna的mRNA疫苗于美东时间12月18日也获得了批准。

与BioNTech的洽谈非常顺利，复星医药最终的合作伙伴，选择的是BioNTech。



复星与辉瑞都是德国BioNTech疫苗的合作方，复星负责大中华区的疫苗销售试验开发。辉瑞则负责大中华区以外的所有国家与区的销售。



截胡辉瑞，抢先与德国BioNTech合作？

两盒盒饭创造的一个合作机会，8500万美元的合作资金已回本

毫无疑问，中国科学家在1月12日公布的新冠病毒基因，是所有非传统疫苗研究能够正式开展的基石。根据病毒的基因序列，就可以设计编码蛋白的核酸，甚至直接生产蛋白。

BioNTech的新冠疫苗项目，在1月27日启动。

1月29日，当时在美国波士顿的回爱民博士，与BioNTech团队进行了第一次电话交流。

在一周后，双方签署了保密协议，开始正式商谈具体的合作。复星医药在波士顿和中国研发团队24小时接力，两天内提供了第一份在中国进行mRNA疫苗临床研发方案。传说中德国是一个敬重效率的国家，复星团队的效率，给德国的BioNTech公司留下了深刻的印象。

2月9日，BioNTech联合创始人兼CEO Ugur Sahin博士到波士顿闪电访问，Ugur的行程中只有与投资大佬的会议，并没有安排与复星团队的见面，也没有时间与复星进行有关合作的商谈。

但是，回博士认为这是一个非常难得的机会。在1月29日之前，复星与德国公司从来没有任何的接触，如今虽然开始了合作谈判，但主要是通过网络、书面文字进行。俗话说百闻不如一见，如果没有见面交流的机会，不利于谈判的进行。

但是，Ugur的日程实在太紧，实在挤不出时间。回博士只能使出见缝插针的招数，提出可以在Ugur下飞机后一起吃个便饭谈谈。可是，Ugur的飞机抵达后并不是正餐时间，不过还是同意与回博士在酒店见个面。

于是，回博士在Ugur入住的酒店附近的餐厅，要了两个简单的盒饭当工作晚餐。从某种意义上说，这盒饭被浪费了，Ugur和回博士两人都几乎没有时间享用这两盒盒饭，而是抓紧了每一分钟，询问和介绍了各自的具体情况，包括研发能力及临床研究的计划。这个本来没打算进行的短暂见面，持续了两个多小时。所以，在复星医药与BioNTech的合作史上，应该给这两盒便饭留下一个传奇的地位。正是通过这次见面会之后，双方的谈判迅速推进，在一周后签署了合作意向。

3月13日，复星医药与BioNTech签署了正式的合作协议。根据协议条款，BioNTech将利用复星医药在中国广泛的临床开发、合规注册及商业化能力，联合开发并推动mRNA新冠疫苗在中国的上市。这次合作，复星医药将最多支付3,500万美元的许可费（包括首付款、临床开发注册及销售里程碑款项）。同时，复星医药控股子公司复星实业以31.63美元/股的价格认购BioNTech新增发行的1,580,777股普通股，认购金额为5000万美元。

BioNTech的股价如今已经突破100美元。也就是说，复星医药入股BioNTech所挣的钱，已经足够支付与BioNTech所签合同的费用。如今看来，复星医药与BioNTech的合作，简直是一个神操作。

而完成这样一个神操作，从第一次电话会议到正式签约，之间只有6周的时间，而回博士与Ugur博士两人的盒饭见面，也成为两个公司之间具有重要意义的一次线下交流。



图/BioNTech创始人Ugur Sahin和ÖzlemTüreci是一对来自土耳其的移民夫妻，他们共同创办了这家原来用于开发癌症疫苗的公司。

在4天后的3月17日，BioNTech与辉瑞签署合作协议，辉瑞将负责除大中华区以外的市场。有媒体质疑为什么辉瑞会放弃中国市场？对此，辉瑞表示，不是不想要中国市场，实在是因为中国市场已经被BioNTech与复星医药的合作所覆盖了。

在新冠疫情之前，辉瑞与BioNTech已经早在2018年开始展开了流感mRNA疫苗的合作研究，其实只要辉瑞动手早几天，辉瑞拿下全球新冠疫苗的市场，便是水到渠成的事。

所以，回顾这个历史，复星比较幸运。但是，幸运只是留给那些有准备的人，如果没有之前复星对mRNA技术的关注，如果没有那两盒盒饭，也许这款mRNA疫苗，就真没有复星什么事了。



图/德国BioNTech 公司位于美因兹的主要行政管理和实验室大楼。

对于复星医药与BioNTech的合作，回博士用了“天时、地利、人和”来总结。

天时，是因为突然出现的新冠疫情。

地利，是因为年初武汉的疫情爆发，BioNTech即便有技术，也需要在疫情暴发的地区进行临床试验，因此需要在中国找到一个合作伙伴。

人和，是BioNTech了解到了复星医药的社会担当，研发能力以及临床资源，同时对复星的快速应对能力也印象深刻。

当然，这种天时，地利，不是我们愿意看到的。



按照一开始双方的合作计划，复星医药将负责在中国展开疫苗的临床研究，同时BioNTech还保留中国以外的市场，通过其他的合作伙伴，在中国的临床研究成功后，将疫苗推广到全世界。

本来，复星已经做好了准备，要打临床研究的主场。

但是计划没有变化快。由于中国采取的强有力的抗疫措施，新冠疫情在中国被硬生生地控制住了，在3月份以后，基本主要只是输入性的感染病例，虽然在某些地区出现零星爆发的疫情，但同样也都迅速控制，消除了。

相反，美国，欧洲发生了全世界最大的疫情，欧美等国家地区也就成了疫苗临床研究的主场。





复星疫苗为何只需在中国进行二期桥接试验？副作用如何？

何时上市？

面对新冠疫情，中国一开始就准备了5条技术路线，其中有灭活疫苗和腺病毒疫情，也有核酸疫苗。同时准备多种技术路线，也是迫不得已。新冠病毒是一个新事物，无法知道到底什么样的技术路线会获得成功。

机会都是留给有准备的人。有的国家，因为缺乏研发疫苗的能力，只能准备购买大量的疫苗。比如加拿大，目前所签下的新冠疫苗购买协议，如果全都成功，那平均可以让每一个加拿大人打10剂。

所以，如今mRNA疫苗临床试验获得了成功，复星医药按照之前与德国公司的合作协议，准备进口至少一亿剂的疫苗，除了能说明这个疫苗的成功之外，并不能用来作为其他疫苗是否成功的解读。是否成功，还是要看三期临床试验的数据。

虽然没有如愿打疫苗临床研究的主场，复星也并不只是扮演了一个简单的进口商。在疫苗的研发中，复星医药自始至终深度参与其中。

据回博士介绍，德国公司一开始在手里的临床前新冠候选疫苗，其实有20多个，到底哪一个能最后成功，需要实验数据。

这20个候选疫苗，有4个最终进入临床研究。其中BNT62b1和BNT162b2两款疫苗免疫原性及安全性最好，于7月13日，同时获得美国FDA的快速通道认证。

复星医药在中国进行了六个mRNA疫苗的动物攻毒实验。 至于疫苗临床试验，与其他国家不同，中国不能进行“菜篮子”试验，不能在一个试验中同时测试数款疫苗。在申报临床试验的时候，由于BNT162b1疫苗的数据最全，所以复星医药在中国开展的一期临床试验，使用的是BNT162b1。

7月27日下午BNT162b1疫苗在北京海关通关，28日，在1000多公里以外的江苏泰州疫苗中心，接种36名受试者。从疫苗通关到第一针接种，仅隔了18小时，充分体现了复星速度。一期临床试验已经达到主要终点，没有看到严重的不良反应事件。所有出现的不良事件，都是轻症和一过性的，主要是注射部位的疼痛及疲乏等。中和抗体反应和T细胞免疫反应也得到很好的证实。这与国外mRNA疫苗临床试验的数据一致。

同时在国外进行的临床试验中发现，mRNA候选疫苗BNT162b2较BNT162b1更有安全性优势，最后进入3期试验，并获得紧急批准使用的，也就是这款BNT162b2。



图：11月24日，泰州中国医药城疫苗中心。复星医药和BioNTech联合研发的mRNA新冠疫苗BNT162b2II期临床试验启动会

当然，复星医药随后在中国申报和进行的Ⅱ期临床试验，使用的也是BNT162b2。11月24日在泰州中国医药城疫苗中心召开了Ⅱ期临床启动会，复星医药全球研发中心总裁回爱民博士和BioNTech CEO Ugur博士，该合作项目的两位作俑者和见证人分别在现场和线上参会，并做了重要报告。

目前Ⅱ期试验正在中国江苏泰州和涟水开展，预计入组人数为960人，截止12月19日，已经提前完成入组，目前反应良好，未收到任何严重不良事件报告。Ⅱ期临床试验主要测试疫苗的免疫应答力，不需要保护率的数据，预期在两个月后达到一级临床终点，后续还需要做检测及锁库等工作。因为BNT162b2疫苗已经在国外完成3期临床，在国内也没有必要重复这个试验。中国如今已没有大规模的疫情，不可能在本土进行3期试验。众所周知，即使是中国厂家的疫苗，三期临床也是在国外做的。因此，目前这个Ⅱ期试验，将成为一个桥接试验，与国外所获得的3期临床试验数据一起，在未来提交中国的药监部门，申请该mRNA疫苗在中国的上市。

同时，在国外的3期临床试验中，虽有5%的受试者为亚裔，但是数据并不充分。在中国的桥接试验数据，无疑可以作为其他亚洲国家的参考。



图：回博士在泰州临床基地与在BNT162b2 2期临床试验中同时打出第一针（并列第一针）疫苗的两名医师合影



零下70度存储，是否mRNA疫苗的致命伤？中国是否已准备好接种？

关于德国BioNTech的这款RNA疫苗，目前有一个缺点：需要零下70度储存。

零下70度的保存条件，确实是一个缺点，即便在美国，很多小的诊所因为没有-70度的冰箱，无法订购这款疫苗，自然也无法进行疫苗的接种。

这虽然是一个缺点，但不是一个致命伤。 目前在美国，这款疫苗可以在指定的地点集中施打。通过这样的措施，不但方便了递送疫苗，而且还大大节省了疫苗的分装费用。此外，之前曾经有人指出，疫苗瓶将成为疫苗生产的瓶颈，因为玻璃瓶的产量跟不上，即便疫苗生产出来了，也无法分装。如今5剂一瓶的包装，等于将瓶子的需求减少了80%，大大缓解了玻璃瓶的供应问题。

根据回博士的介绍，针对mRNA疫苗对低温的要求，复星医药已经在机场附近建设零下70摄氏度冷藏库，疫苗从国外进口抵达中国后，将第一时间储存进冷库，由国药控股负责冷链运输，保证在零下70度的条件下运到全国各地的接种点，接种点则将配备医疗级的深冷冰箱；在使用方面，该疫苗可以在2至8度的环境下放置5天。基层接种点也会配备冰箱，在数量、价格等方面不会构成可及性障碍。



图/复星疫苗将由国药集团负责冷链运输，复星方面据称也在机场已建设好冷库。



港澳台地区为何只能从复星购买这款mRNA疫苗？

复星未来将参与mRNA疫苗的生产

根据与BioNTech的协议，复星医药获得的市场，除了中国大陆，还有港澳台地区。 为保障中国市场mRNA新冠疫苗供应，在经监管机构批准的前提下，双方同意根据市场需求情况，按成品进口、大包装制剂进口于中国大陆分装、中国大陆本地化生产等阶段分步推进中国销售供货。

2020年12月11日，香港特别行政区政府宣布将采购最多750万剂量的BNT162b2 mRNA新冠核酸疫苗，其中第一批疫苗为100万剂量，预计最快可于明年一季度交付。

香港特区政府12月13日表示，为加速疫苗在香港的注册程序，让疫苗尽早能于本港使用，香港特区政府已展开紧急立法的工作，容许在香港紧急使用任何经证明安全及有效的疫苗。相信很快香港应该能够通过紧急批准使用BNT162b2。

而台湾地区，如果要获得这款疫苗，则也需要通过复星购买。



图/香港食卫局称复星BioNTech疫苗将于欧洲生产，然后运到香港接种。

至于疫苗在批准之后，将以什么样的价格上市？目前复星还没有明确的说法，这需要与国家的有关部门进行商讨。总的原则是，疫苗作为一种公共卫生产品，定价一定在大众可及范围内。但也无法以近乎免费的方式提供，需要考虑到研发、生产的成本。作为药企，既要考虑民众健康，又要考虑股东的利益。

这也是合理的！如果科技公司不能通过新的科技产品来养活自己，又怎么能保证以后的创新呢？疫情总将过去，毕竟生活还得继续。

目前复盘回头再看复星对新冠疫苗的投入， 可以认为是在正确的时刻，选择了正确的技术，做出了正确的决定！但是，从另外一个角度来看，这可能是一场博弈：如果新冠疫情像当年的非典和埃博拉一样，在数月后就消失了，那即便成功做出了疫苗，也将不存在使用的市场，研发成本将成为无归的血本。从这个层面看，复星的决定，是基于创始人和高层的社会责任担当，加之研发团队对于前沿科技和创新技术的专业认知与判断。

对于复星这样的医疗科技企业来说，每成功一次，意味今后可以承受更多的风险，进行更多的新药研发。

新冠肺炎病毒，不是哪一国的病毒，是全人类面对的共同敌人。新冠病毒疫苗，也无法简单地贴上某一国的标签，其实是国际合作研究的产物。 比如由中国生产的灭活疫苗，也需要在国外进行临床研究，以证明疫苗的保护率。

BNT162b2新冠疫苗可谓是全球合作的产物，是德国、美国、中国共同协作的成果。在这其中，基于德国BioNTech专有的mRNA疫苗技术平台，复星医药和辉瑞与BioNTech合作的性质是一样的，只是区域不同。

病毒没有国界，疫苗也不应该有国界，不应该将疫苗的问题政治化，阻碍疫苗的可及性。

面对新冠疫情，我们面临的问题并不是疫苗太多，而是没有足够多的疫苗提供给全球的民众，建立起免疫保护。只要一个地方还有新冠病毒流行，全球都不会获得最后的安宁。

日前， 回博士在凤凰卫视、凤凰网举办的《2020 与世界对话·太平洋未来论坛》上提到：“病毒无国界，疫苗是全人类的财富。在这场人类与病毒的战争中，新冠病毒是我们唯一的敌人，我们的竞争对手也只有一个，那就是时间。”