更加模块化

研究人员相信，这种方法适用于目前合成生物学应用的所有领域，同时使科学家们重新考虑之前因为基因回路之间干扰不得不放弃的一些潜在应用研究。

博伊登表示，“这项研究并不是针对某种特定的应用。最根本的问题是我们能否把这些回路模块化。仅仅把各种分子乱堆在细胞里，可能不能共存或者产生毒性。在这些反应中建一堵墙可以让它们恰当地交流，这将十分有用”。

明尼苏达大学物理系副教授文森特61诺爱洛克斯（Vincent Noireaux）把MIT这项研究称作“一种了解生物系统工作原理的独特方法”。

没有参与这项研究的Noireaux表示，“这种不依赖细胞的表达体系存在多种优势：技术上它只需要进行简单快速的克隆，我们可以像活细胞一样把信息传递和生物功能联系在一起，此外单独研究一种基因可以避免其他基因的干扰。”

这种方法同样可以帮助科学家们探究几十亿年前的早期细胞的进化方式。通过把简单的回路组装在脂质体中，研究者可以探究细菌是如何获得感受环境变化、响应刺激、繁殖等能力。

阿达马拉表示，“这种方法可以用来模拟早期生命体的行为和性质，也可以让我们确定类似地球上的生命形成的物理界限确定类似地球的生命产生所需的物理条件，帮助我们探索外星生命。”。

关于合成生物学
那究竟合成生物学是什么？如果用最浅显的语言来描述，合成生物学所致力于的就是智慧细菌的研发和生产。
为此，DT君独家专访了清华大学的谢震教授。他一直致力于哺乳动物胞中的基因线路设计与调控。10月，谢震教授的研究组在自然通讯杂志上发表的文章《控制crisper/cas9蛋白的新策略》，为合成生物学的发展做出重要贡献。
他表示，合成生物学是一个汇聚科学，主要致力于工程化的生命或者是生物的体系。这些生命或者生物的体系能够帮助人们完成特定任务，比如说，制作研究工具让人们对生命的理解更加透彻，或者改造细菌、酵母生产高附加值的化学品或者药品。
总之，合成生物学虽然叫“生物学”，其实却与工程学理念更为接近。相比机械零件、电路元件等传统工程学科，合成生物学摆弄的生物零件更复杂、更多变。研究者通过调控相关基因通路对细胞进行“编程”，让它们像微型工厂或机器一样，生产特定产品或完成特殊任务。
当然，人类的野心不仅在于定向进化这些工程细胞，最终的目标是重新设计一个崭新的生命体。

10年5月，克雷格·文特尔（Craig Venter，如上图）宣布世界首例人造生命——DNA完全人造的单细胞细菌，文特尔将“人造生命”命名为“辛西娅”（Synthia，意为“人造儿”）。 他的团队去掉了支原体中的遗传物质，并植入自行设计、人工合成的简易基因组，让这些支原体以新的姿态重生，这其实就可以被理解为人造生命。当然，“辛西娅”的躯体源于世界上最简单的细胞，这还只是尝试的开始。

关于合成生物学的应用前景，转基因工程已经为其指明了方向。转基因工程细菌已经为我们提供大部分的蛋白质药物，而转基因通路的工程细菌已经可以做到分解塑料，生产新的材料与药物以及生产生物硬盘存储信息。

谢震教授表示，如果说转基因是给汽车换零件的话，那合成生物学就是改装或是造一辆汽车，因为转基因是对一个基因进行操作，而合成生物学是对多个基因的遗传通路进行系统性设计，具有更强的系统性与工程性。

根据BBC的报告，2015年，全球微生物相关市场已达到1547亿美元，而到2020年，这一规模预计将翻倍，其中最大的客户来自医疗保健业和能源制造业。
据美国联合市场研究报告指出，从 2014 年开始，合成生物学的全球市场在以44.2%的复合年均增长率直线上升；到 2020 年，合成生物学的全球市场将达到387 亿美元。欧洲占最大的市场份额，而亚太地区市场增长最快，复合年均增长率达到46.4%。
无疑，大规模市场需求的出现意味着颠覆性技术的应用即将成为可能，这也就是Zymergen出现的原因之一。

Zymergen到底是一家什么样的公司？
Zymergen公司正是立足于合成生物学的种种优势，利用“所有微生物中的所有分子”，专注于菌株的改善与工业化的转化，向农业、化学与材料、电子科技、香精、保健与药物、家居与工业清洁、个人护理与废物处理等几乎囊括人们生活各方面的诸多行业进军。
但让这家公司如此自信的，还不仅仅是这一新兴学科的耀眼光环。





Zymergen公司的实验室
在合成生物学中，一条代谢通路通常拥有十几或几十个基因表达产物——有些对生产率的改善微不足道，有些却举足轻重，而代谢通路之间也经常存在交流，互相调节。想要成功制造一个工程细菌，一般要经过成百上千次的实验试错，一步步逼近正确答案。

在分子生物学中所提到的代谢通路（metabolic pathway），通常是指某个或某几个基因表达所涉及的全部酶或信号分子。细胞内这些不同代谢通路组成了代谢网络，令生物保持其内环境稳定。

然而，Zymergen的模式却完全不同——他们专门开发了一套机器学习系统——让人工智能技术从浩如烟海的实验数据中进行分析，指出代谢通路的要害，并根据需求找出相应的、能实现特定功能的基因表达，把这个表达写入微生物中，最后生产出所需的微生物，从而避免了繁杂的试错过程。





迷宫——胞的代谢通路汇总
此外，Zymergen雇佣了一支强大的机器人团队，让实验从头到尾每一步实现全部自动化。更妙的是，Zymergen让机器人的输出直接进入机器学习架构的输入，完成无缝对接，极大提高了工作效率。





Zymergen公司的自动化设备
这样一来，Zymergen的工作思路就极为明朗了：从数据中学习，使用机器学习算法辅助设计，建立全自动的实验体系并检测，然后继续使用算法挖掘结果中的有价值数据。整合这个时代最强的三个学科，Zymergen的潜力自然引人关注。





Zymergen工作流程
麻省理工学院的詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授接受了DT君的专访。他表示，合成生物学是一个“极其有前途”的学科，作为工具和技术平台可以推动生物学的发展，并促进科学成果的转化。
柯林斯教授认为，Zymergen的优势在于具有强大的工程学团队，可以推动合成生物学对材料科学与工程的贡献。

詹姆斯·柯林斯教授是合成生物学公认的先驱者之一。2000年，受到电子工程学的启发，他在大肠杆菌里构造了一个“触发开关回路”——该回路包含有两个基因，可以在不同状态下切换。不久之后，普林斯顿科学家宣布他们制造了一种可以闪光的荧光细菌。2000年，他与普林斯顿大学的Stanislas Leibler教授在同一期自然杂志上发文，阐述了在大肠杆细菌内构建的震荡系统，就此宣告了合成生物学的诞生。

一种全新合成生物学基因回路可调节血糖水平

英国《自然·通讯》杂志19日发表一项合成生物学新进展：欧洲科学家团队设计出了一种全新合成生物学基因回路，并证明可以通过咖啡因激活这种合成基因回路。小鼠糖尿病模型研究显示，其可以成功调节血糖水平。该研究成果或将助力人类对抗糖尿病，同时亦展示了合成生物学在医疗界的应用潜力。

合成生物学可以通过设计和构建自然界中不存在的人工生物系统来解决能源、材料、环保等多领域问题。近年来，医学界也在尝试以人工合成的基因回路为基础的基因治疗和细胞治疗，实现对体内环境的血糖调控，从而帮助修复糖尿病人的身体状况。

在所有糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占90%以上。和Ⅰ型糖尿病相比，Ⅱ型患者体内产生胰岛素的能力并未完全丧失，而是处于一种相对欠缺的状态。Ⅱ型糖尿病影响着全球逾4亿人口，耗费了大量医疗成本。目前，人类尚无根治糖尿病的方法，只能通过多种治疗手段控制该病发展。其中，成功的健康管理需要能够监测进食后的血糖上升情况、做出响应并能控制血糖水平。



此次，瑞士苏黎世联邦理工学院研究人员马丁·富塞内格尔及其同事，研究了咖啡因能否用于诱导基因表达，以帮助调节血糖。研究团队设计了一种合成生物学基因回路，并将之命名为“咖啡因刺激型先进调节器”（C-STAR），它可以响应商业产品中的咖啡因，生成一种可用于治疗Ⅱ型糖尿病的肽。

实验表明，在小鼠糖尿病模型中，携带C-STAR系统的细胞在小鼠摄入咖啡后，成功帮助其控制了血糖水平。

研究人员表示，虽然这只是一个原理验证演示，但表明了合成生物学设计的基因回路可利用常见化合物调节身体状况，同时还显示了未来合成生物学应用于医疗保健领域的巨大潜力，有望将对生活方式的干扰降到最低。

合成生物学编码“基因回路”，MIT技术革新肿瘤免疫疗法


近日，麻省理工学院（MIT）的研究者发明了一种通过基因“回路”来控制RNA的方法，他们认为这发明有潜力确保患者获得所需剂量的治疗性蛋白质，并已经将这种方法应用于改进肿瘤免疫疗法。论文发表在《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。

信使RNA（mRNA）在基因治疗中具有许多优势。它将遗传信息从DNA传递到核糖体，以指导蛋白质表达。它的寿命有限，而且与DNA不同的是，mRNA不会永久地整合到细胞基因组中，因此吸引着研究者和投资者的关注和热情。

在这项研究中，MIT的研究者应用合成生物学技术来编码合成的“DNA回路”。该回路转录后由单链RNA组成，携带治疗性蛋白质以及RNA结合蛋白的遗传信息。

“由于复制的动态性，人们可以调整回路，以允许不同的蛋白质在不同的时间表达，所有这些都表达自同一条RNA链，”该研究的主要作者Jacob Becraft博士说。

这些RNA结合蛋白充当着基因转录的“开关”，可以通过小分子药物来打开或关闭。研究显示，利用抗生素强力霉素（doxycycline），可以抑制、促进或延长RNA基因的表达，因为它可以稳定或破坏RNA与结合蛋白之间的相互作用。这些控制机制有助于构建“开”，“关”和双输出开关，具有治疗应用的潜力，例如诱导型的肿瘤免疫疗法。

MIT的合成生物学家已经深谙“基因回路”这一概念。由MIT的科学家Timothy Lu博士协同创立的Senti Bio公司正在致力为细胞疗法添加基因回路，以便让它们能够感知肿瘤微环境并定位肿瘤，从而引发局部免疫反应。Lu博士和同事之前已经将电路概念 “与门”（AND gate）改编为基因回路。在肿瘤治疗应用方面，该技术可以在仅仅同时存在两种肿瘤生物标志物时才激活疗法，让靶向的目标更精确，副作用更低。

▲Timothy Lu教授（图片来源：MIT官网）
Becraft博士及同事认为，他们的发明可以使基因治疗更安全，更精确。他们已经成立了一家名为Strand Therapeutics的公司，以图用这种方法改进肿瘤免疫治疗。他们计划开发的RNA回路能够刺激免疫细胞，让其特异性攻击已扩散到身体难以达到部位的肿瘤。
“我们的目标是引发一种免疫反应，能够在整个身体内寻找和治疗其余的转移灶，”Becraft博士说：“如果你能够治疗癌症的一个部位，那么你的免疫系统会解决其余部分，因为身体现在已经建立了针对该肿瘤的免疫反应。”

人造大脑引是英国媒体2009年7月28日上午报道的、瑞士洛桑联邦工学院科学家、“蓝脑计划”的主管亨利·马克拉姆宣布的、将在10年内实现人造功能性大脑。在牛津举办的全球科技、娱乐和设计大会上，马克拉姆表示他的研究团队已经模拟出了老鼠的大脑，正向开发合成人脑方向迈进。他说，合成人脑将对寻找精神病治疗尤其有用。全球大约20亿人遭受某种程度的脑损伤的折磨。他说：“建造人脑不是不可能的，我们可能在10年内实现。如果成功了，我们会把图纸送到科技、娱乐和设计大会上讨论。”
“蓝脑计划”开始于2005年，其目的是从实验数据逆向打造哺乳动物的大脑。他的研究组将重点放在皮层单元上，皮层单元是哺乳动物的大脑所独有的结构，也叫新大脑皮层。他解释说：“这是一个新的大脑，哺乳动物需要它，因为它们需要处理亲子关系、社会互动的复杂认知功能。从老鼠发展到人，它是如此成功，为了生成这一惊人器官，我们把脑结构单元数扩大了大约1000倍。”目前，这一研究仍在继续，他说：“发展速度很快。”
巴西神经学家鲛岛浩一(音译)表示，马克拉姆已经利用形态学、生理学和分子结构学成功组装了一个模型。马克拉姆介绍说，他的想法是“拆除之后再重建”哺乳类动物的大脑，计划将分为几个阶段：2008年先用啮齿动物做实验，2011年后将试图组装一个猫的大脑，在2015年正式组装人类大脑之前，可能还会制造猕猴的大脑。
《圣保罗报》的报道说，实现这一设想的花费也是巨大的，从2008年计划开始到2015年结束至少需要数十亿个神经元和上万亿个神经突触，其中光是记录所有人脑的信息就需要刻录1亿张DVD光盘。在TED大会上，洛桑联邦理工学院蓝脑计划负责人亨利·马克拉姆宣布了一项超级蓝图，如果该计划获得成功，那么十年之内或诞生可创造意识形态的全息技术，其有助于创造一个拥有自我意识的人工智能。这位出生于南非的神经学家目前正在试图建立一个完整的人脑模型，从微小的突触到整个脑部半球，并通过一台超级计算机进行模拟。
人工智能已经困扰了科学家几十年之久，大部分人认为这是不可能实现的，意识之谜可能永远无法解开。人脑的结构非常复杂，拥有860亿个神经元以及千万亿级的连接，如果我们能将人脑完全拆开，那么这里将是一片全新的领域,可以为研究人员提供解决脑部疾病的办法。人工智能技术的发展使得电脑变得足够复杂，可以解算庞大的数据。来自加州理工学院的克里斯托夫·科赫教授认为蛔虫仅仅有302个神经元，但是我们还没弄懂这种生物是如何“工作”的，有太多关于大脑的奥秘是我们所不知道的。
研究小组目前已经突破了单个老鼠基因表达的研究，正在探索动物脑组织形成意识的原理，相关成果已经公布在神经学的学术期刊上，并被纳入统一的大脑意识模型中，最终这些发现将在IBM蓝色基因超级计算机上进行模拟。马克拉姆认为其中的最大问题是这些方法是否具有普遍性，因为相比较于老鼠大脑皮层，人类的大脑显得更加复杂，谁也不知道按照该思路打造出的产物是否像一个真正的大脑。
建立人工智能的意识只有不断试验、不断模拟，才能找到问题的答案，这是唯一的探索途径，建立模拟人类大脑的体系是一个令人难以置信的生物发现，马克拉姆设想需要全球神经学领域大约6000名研究人员参与该项目的模拟数据解算，虽然多数神经科学的学科带头人认为马克拉姆的计划并不现实，但是他已经获得了一些支持，一组由15位神经科学博士组成的科学家团队试图模拟拥有百万级神经元的老鼠大脑皮层。

加拿大一个科学家组称，他们已经研制出迄今为止最接近真实大脑的机能大脑模型。这个利用超级电脑运行的模拟大脑拥有的一个数码眼睛，可以用来进行视觉输入，它的机械臂能绘制出它对视觉输入做出的反应。这个模拟大脑非常先进，它甚至能通过IQ测试的基本测试。
加拿大滑铁卢大学的神经学家和软件工程师表示，这是迄今为止产生的世界上最复杂、最大规模的人类大脑模型模拟。这个名叫Spaun的大脑由250万个模拟神经元组成，它能执行8种不同类型的任务。这些任务的范围从描摹到计算，再到问题回答和流体推理(fluid reasoning)，可谓五花八门。测试期间，科学家亮出一系列数字和字母，让Spaun记入储存器，然后科学家亮出另一种字母或符号，作为指令，告诉Spaun借助它的记忆力做什么。随后机械臂会描绘出任务输出。该研究成果发表在《科学》杂志上。
Spaun的大脑由250万个神经元组成，它分解成一串模拟头盖骨子系统，其中包括前额皮质、基底神经节和丘脑，它们通过模拟神经元连接在一起，精确模拟真正的人类大脑的线路布局。这种模拟大脑的基本概念，是努力让这些子系统的行为很像真正的大脑：视觉输入经过丘脑处理，最终数据被储存在神经元里，然后基底神经节向一部分皮层发送任务指令。所有这些计算结果都是通过精确的生理学模拟进行的，模仿电压尖脉冲和神经传递素。Spaun甚至模拟了人类大脑的局限性，努力储存更多短期记忆，而不是少量记忆。从机械学上来说这个模拟大脑非常简单，但是它的变通能力非常惊人。

东京大学的研究人员发明了一种方法，可以利用几何图形来增加和连接单个神经元，从而更精确地将神经元传输到细胞中。
到目前为止，研究人员利用“体外培养”创造了一种简单的大脑物质，这种过程在一丛神经元中随意生长。与这些文化相关的联系是随机的，从而使大脑组织难以研究。



“体外培养模型是基本的工具，因为它们近似简单的神经元网络，而且是实验性的可控的，”研究作者吉田说。几十年来，这些模型一直对这一领域起着重要作用。问题是它们很难控制，因为神经元倾向于随机地相互联系。如果我们能找到方法，以一种更受控制的方式合成神经元网络，它很可能会促进我们对大脑的理解的重大进展。
吉田和他的研究小组更仔细地研究了神经元的行为，发现它们可以被训练成使用由“合成神经胶粘剂”制成的微型平板。“它们看起来就像一个有额外把手的小煎锅，”当放在微板上的时候，一个神经元的细胞就会附着在这个圆上，而轴突和树突——让神经元相互交流的分支——沿着这些矩形长得很长。然后研究人员将神经元连接起来，测试他们是否能像预测的那样顺利对接。



吉田说:“在这个系统中，尤其重要的是控制神经元之间的联系。”“我们设计的微板是可移动的，所以通过推动它们，我们可以将两个神经元相互靠近。”一旦我们把它们放在一起，我们就可以测试神经元是否能够传输信号。
研究人员Shoji Takeuchi说:“据我们所知，这是第一次使用移动微板在形态上影响神经元并形成功能连接。”“我们相信这项技术最终能让我们设计出单细胞层面的简单神经元网络模型。”这是一个令人兴奋的前景，因为它开辟了许多新的研究途径。



不幸的是，这仅仅是这项技术的第一步，尤其是考虑到数以百万计的神经元需要进食、呼吸和睡眠(以及使用互联网)，路还很长。然而，这无疑是一个良好的开端。
编者按：此项研究最终成功的话，将为数字信号与大脑神经元之间的联系打开一扇大门，通过大脑直接控制电脑的时代也许正在慢慢来临。

2015年，美国科学家在人脑研究领域取得重大突破：8月，俄亥俄州立大学在实验室中培育出近乎完全成型的人类大脑，尽管它只有铅笔上橡皮擦那么大，发育程度与一个5周大胎儿的大脑相当，尚没有任何意识，但具备人脑绝大多数细胞类型和功能，且能像人脑一样进行基因表达，用它可以帮助科学家测试新药及更多认识脑部疾病机理；9月，华盛顿大学研究团队完成目前最复杂的人脑直连实验，他们使用一种脑—脑直连方式，让5对受试者通过互联网传递大脑信号来玩问答游戏。这一试验首次证明两个大脑可以直接连接，且无需发声，一方就能准确猜出另一方的想法。此外，美国科学家还绘制出了超精细的老鼠大脑3D图谱，该图谱由一系列高清图像拼接而成，单个神经细胞在纳米尺度下前所未有的清晰可见。

杜克大学研究人员利用活检细胞，首次在实验室制作出能收缩并对外界刺激产生反应的人类骨骼肌，它能像自然人体组织对外界电脉冲、生化信号和药品等刺激作出一样的反应；麻省总医院研究人员采用脱细胞技术，创建了一种构建人工生物肢体的方法，并成功培育出一个具有血管和肌肉组织的老鼠前肢；伊利诺伊大学芝加哥分校和西北大学研制出一种人工核糖体，它们可以像自然核糖体一样在细胞内产生蛋白质和酶，为生产新型药物和下一代生物材料及了解核糖体功能提供了帮助；斯坦福大学制造出一种有弹性、可变色的压力敏感材料，触摸力度不同，其颜色会随着改变，成为迄今最接近变色龙皮肤的人造材料；美科学家首次用人体细胞培育出能够发出声音的人工声带组织，动物实验显示该组织能够正常生长且未引发免疫反应，这为那些失去声带的患者带来了希望；美研究人员对从人体皮肤提取的多能干细胞进行遗传重组，培育出一颗拥有人的心脏细胞的微心室，这颗“小心脏”能像完整大小的心脏那样跳动，可用其替代动物实验，筛查新药或测试药物对婴儿的影响。

引领“第三次生物科技革命”的合成生物学




作为21世纪生物学领域新兴的一门学科，合成生物学是分子和细胞生物学、进化系统学、生物化学、信息学、数学、计算机和工程学等多学科交叉的产物。发展迄今，已在生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命规律等诸多领域取得了令人瞩目的成就。
2014年，美国国防部将其列为21世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；英国商业创新技能部将合成生物技术列为未来的八大技术之一


诺贝尔物理学奖得主理查德·菲利普·费曼曾说，“我不能创造的东西，我就不理解”。合成生物学正是可以通过构造人工生物系统来研究生命科学中的基本问题。它有两个用途：一是通过人造细胞工厂进行高效生产，“造来用”；二是通过人造生命了解生物基础法则，“造来懂”。


合成生物学的主要研究内容分为三个层次：一是利用现有的天然生物模块构建新的调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成方法人工合成基因组DNA；三是人工创建全新的生物系统乃至生命体。基因测序、基因合成以及基因编辑技术的加速发展为合成生物学领域的研究奠定了坚实的基础；而计算机、大数据、先进制造及自动化等技术为合成生物学的应用插上了腾飞的翅膀。

引领“第三次生物科技革命”的合成生物学
合成生物学是生物科学理论研究的重要突破，使人类能够以“上帝视角”去了解生物的进化历程和结构机理。1953年DNA双螺旋结构的发现被称为第一次生物科技革命，它使生命科学研究进入到分子遗传学和分子生物学时代。
2003年人类基因组测序成功标志着第二次生物科技革命的到来，我们因此能够大规模地“读取”遗传信息，并引领生命科学研究进入组学和系统生物学时代。
合成生物学是在系统生物学的基础上，结合工程学理念，采用基因合成、编辑、网络调控等新技术，来“书写”新的生命体，或者改变已有的生命体，这将使人类对生命本质的认识获得质的提升，从而引领了第三次生物科技革命。


另一方面，合成生物学又具有生物制造的属性。生物制造经历了两次革命。
第一次发生在20世纪50−60年代，通过大规模发酵，使抗生素、氨基酸、维生素等药品、食品和营养品实现工业化生产，我们今天称之为传统生物技术。
第二次发生在20世纪80年代，分子遗传学的发展导致产生了基因操作技术，通过基因克隆、表达、修饰或转移，实现了各种高附加值的生物制品生产，“一个基因，一个产业”，发展成今天的生物技术战略性新兴产业。
合成生物学则是利用系统生物学知识，借助工程科学概念，从基因组合成、基因调控网络与信号转导路径，到细胞的人工设计与合成，完成单基因操作难以实现的任务，将极大地提升基因生物技术的能力并拓展其应用范围。因此有理由认为，合成生物学正在催生第三代生物技术。

从合成生物学的角度来认知生命,其本质是可数据化与可设计性。生命体中绝大多数的催化功能是由酶来实现的,因此催化元件是合成生物学中最核心的元件之一。序列决定构象,而构象则决定功能。基于空间结构的催化元件序列数字化设计,是合成生物学研究的重要热点和前沿领域。它既可为开发合成生物学功能器件,特别是全新化学催化器件提供大量原型分子,同时也为发展模块化、工程化调控元件提供设计模板和指导规律。
合成生物学：从“设计生命”到理解生命

近年来，生命科学的蓬勃发展，使得人类不仅能够更好地“认识生命”，甚至开始“设计生命”，充当新时代的“造物主”；在“上帝已死”的时代，人类自身开始扮演起近乎“上帝”的角色。
2010年，基因科学家温特尔带领他的团队在实验室合成了第一个人工合成细胞，命名为“辛西娅”，并称它是第一种“以计算器为父母的自我复制的生物”。目前，合成生物学已经制造出一些控制生命的个别过程的生物组件，并开始应用于与我们生活密切相关的环保、医疗、食品制造等领域。
人类“设计生命”的巨变正在发生。生命科技的研究者不能缺少宏观哲学思考，必须有意识地去认识“生命是什么”，才能使生命科技更有效地造福于人类。

合成生物学与“设计生命”
经过多年的知识积累和技术准备，人类已经开始通过工程化的设计理念，对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，从而创建赋予非自然功能的“合成生命体”，这个领域被称为合成生物学，其通过基因回路的设计和植入可实现对细胞行为的精确控制。
生命系统的基因回路是通过数十亿年演化形成的，但科学家可通过工程化的逆向设计，如按照拼接逻辑电路的方法来设计基因回路，达到控制生命的目的。目前合成生物学的研究步骤是先绘制出一幅理解生命现象的原理图，再按照这幅图来对生命过程进行设计，设计出来的生物组件要完成设计目标。
本来，理解复杂的生命系统极其艰难，合成生物学和技术可以通过对初级基因片段的设计、拼接，并比较设计、拼接的结果和最初的预想，进而由点及面地理解生命。这就为人类理解复杂的生命系统提供了一个新思路。
整体上看，合成生物学作为新兴科学技术，仍处于初级阶段。对合成生物学发展的最大限制仍然是人类对生命系统的理解。尽管科学家可以按照电路控制对基因进行设计和调控，但任何生命都是一个多重控制调节回路的复杂系统，人工设计的电路系统并不能整体上仿真这一系统。即使合成生物实现了对生命现象的局部模拟，但这一设计是否最优，对生命整体会产生什么样的新问题，都是在科研和开发中不得不考虑的。

生命的衰老和死亡
生命系统是经历了数十亿年演化而形成的，即便科学家可以弄清楚每个蛋白的功能组件，也可以弄清楚每一个生命基因，但对于它们如何组成一个复杂的生命系统，仍然未知。生物学界讨论“生命是什么”时，常常会从一个重要生命现象入手，这就是生命的衰老和死亡。
如何理解衰老和死亡？针对这一问题，生物学家指出这是因为物种进化的自然选择能力在其性成熟并生完第一代之后便迅速下降。例如，假设有一种致死性的遗传病，如果该病是在5岁或性成熟前发作，那么就不可能传给后代，自然选择可以淘汰带有这种致病基因的个体；如果有的病在40岁或50岁以后高发，比如糖尿病、冠心病一类老年病，发生在性成熟并完成生育之后，该基因就会遗传给后代。
其实，生命衰亡涉及一个更普遍、万物皆有的现象——老化，它并非生命所特有，如电池、车轮、轴承都有老化的过程，其本质是功能退化。衰亡与老化具有某种同构性。但生物机体的功能退化与一般性的功能退化不同之处是，非生物的功能退化可以藉由与外部环境隔离或者停止使用来阻止，而生物机体的功能与主体的耦合关系是无法割裂的。
以呼吸为例，生物组织细胞必须仰赖线粒体进行呼吸以获得能量。呼吸是一个氧化反应过程，在呼吸的电子传递过程中会有约 2%～3%的氧气因不充分的还原过程变成具有高反应活性的自由基。正是呼吸产生的自由基对生物体内的DNA构成损伤，引致衰亡。但人类或其他生物能因此而不呼吸吗？答案显然是否定的。
功能修复可以减缓或者避免系统的老化或者与机体的衰亡，一种方式是无差别修复，即组织器官通过不断的细胞分裂并以指数增加的方式来稀释老化细胞对器官组织的影响，这种修复并未真正修复退化的机体，而是以新机体取代已退化的机体；另一种修复机制是特异性修复。如现代医学的治疗，它是针对功能退化的生理部位进行特定的修复。

理解生命的不朽
尽管每个生命都将面临衰老和死亡，但作为整体的生命却可以是不朽的。以微生物为例，现在可以看到35亿年前形成的化石上就有细菌。细菌常常以细菌生物被膜的形式存在，细菌附着到某一固体上，如石头、河床表面，然后开始生长、分裂，逐渐形成一个密集群体。
细菌生物被膜作为集群存在的一种生命形式，通过释放微小的信号分子，来实现不同细菌之间的互相沟通，同时这些信号分子也会影响周边细菌的生理功能、行为以及基因表达。当作为集群的细菌生长到某一程度，就会释放出一些单独的细菌，它们到达另一个表面、界面或固体上，开始新一轮的生命循环周期。
由此就涉及以下两方面议题。第一，任何组织包括细菌生物被膜在内，其内部必然存在分工，分工才能实现功能的多样性；第二，组织内部个体之间存在着竞争关系和合作关系，以维持生命演化过程中的系统稳定性。
生物是如何完成合作，以实现生命系统的动态平衡的呢？一个回合选择合作；下一回合是否合作要看上一回合对方是否合作，若对方上一回合背叛，此回合我亦背叛；若对方上一回合合作，此回合继续合作。合作关系中还有另一种重要现象，即组织内个体有时会做出“利他性”的行为，虽然合作可以令群体受益，但是出现自私或者只考虑自私利益的个体时将导致合作的崩塌。
绿脓杆菌生产会分泌一种载铁小分子，其扮演公共产品的角色，可以帮助细菌捕获环境中微量的铁元素，供体系内所有细菌使用。当周围环境变得恶劣时，如营养不足或者有抗生素存在时，绿脓杆菌会自动关闭载铁小分子的分泌系统，将所生产的这种小分子保留在自己体内私用，这些私有化的产品可以极大地增加细菌个体在恶劣环境中的生存能力。
在生命系统中，还有一种极端的利他行为就是自杀。个体生命尤其是功能老化或者功能受损的个体通过自杀可以减小对资源的消耗，自杀后释放出的物质可供新的个体生长，这样现象被称作细胞凋亡。在组织系统没有那么紧密的微生物系统中，当微生物形成生物被膜时，生物被膜内的细菌在资源受限以及自身功能受损时也会开启自杀机制从而使种群受益。
观察生物被膜的细菌合作、竞争、老化现象可以发现，最先分化出来的很多东西是它的循环系统，这是因为循环系统需要高效运作，保障每一个单元都能分享到养料。思考微生物这样一个关系网络有非常重要的意义。一是有应用价值，找到解决抗药性、耐药性途径；二是增进对生命和组织的理解。
总的来说，生命是在环境受到极大扰动、资源有限和所有组织功能必定退化的情况下，一个不朽的存在。根据以上对生命的定义，人类还远远达不到“造物主”的水准，因为其所“设计”的“生命”无法达至不朽。
（作者系中国科技大学合肥微尺度物质科学国家实验室教授）

1 合成生物学的定义及内涵

什么是合成生物学？其定义众说纷纭，目前还没有一个确切的标准。就“何谓合成生物学？”这一问题，2006年美国科普刊物《The Scientist》采访了多位合成生物学领域的专家学者。
加州大学伯克利分校的化学工程教授 Jay Keasling （他的团队改造微生物细胞合成了青蒿素前体青蒿酸，并成功地产业化）说：合成生物学是将“生物学”工程化，如同“电子工程”和“化学工程”一样。
哥伦比亚癌症研究中心、测序及基因组科学中心主任 Robert Holt 说，合成生物学与传统的重组 DNA 技术之间的界限仍然是模糊的。从根本上说，合成生物学正在利用获得的“元件”对细胞进行工程化。
哈佛大学医学院计算遗传学中心主任George Church 说，主要的出发点是把合成生物学与现有基因工程或细胞工程等学科区别开来，合成生物学是利用一些“零件”进行新生物系统的工程，是利用从系统生物学得到的分析去加工制造及检验复杂的生物机器。
根据由一些个人及实验室自发组成的合成生物学组织的定义，合成生物学包括两个方面：1）新的生物零件（parts）、装置（devices）和系统（systems）的设计与建造；2）有目的地改造现有的、天然的生物系统。
2006年由美国NSF资助的合成生物学工程中心给出定义为，合成生物学的目的就是使生物的改造变得更加容易。它是化学、生物学、计算机科学和工程学等多种学科发展的会聚；多学科专家协同工作，创造一套可再用的、系统的方法，使我们能以更快的速度、更大的规模和更好的精度构建生物系统。在这一层意义上，合成生物学可以被看作是发展一种基于生物的工具盒，能够促进许多工业行业的发展，如医药、能源和环境等。
根据英国皇家学会的定义，合成生物学是一个新兴的研究领域，它是指新的人工生物路径、有机体或装置的设计和构建，或者对自然生物系统进行重新设计。
2014年12月，欧盟科学委员会发布了关于“适用于合成生物学的评价方法是否存在风险”的草案意见书，对合成生物学进行了如下定义：“应用科学、技术和工程学，来促进和加速生物体中遗传物质的设计、制造和修饰”。该定义避免了概念方面（例如“模块性”）的传统关注，并强调了合成生物学和遗传修饰从根本上是类似和不断发展的领域，承认用于生物和遗传修饰物质的已有法规也可以应用于合成生物学物质。研究内容包括以下相关研究领域：基因零件库、细胞底盘设计、DNA合成、基因组编辑、外空生物学；但排除了不能产生生物体的一些研究领域，例如生物纳米科学、原始细胞研究等。
2015年美国国家科学院研究委员会在《生物学产业化：加速化学品先进制造的路线图》中给出的定义为，合成生物学是一门较新的学科，是应用工程学原理将遗传学还原为各种DNA“零件”，并理解这些“零件”是怎样组合在一起在活细胞中发挥想要的功能。

合成生物学带来新一轮产业发展浪潮。产业界大量投资合成生物学，认为伴随着基因组学和系统生物学的不断进步，合成生物学将通过生物制造给产品和物质开发带来革命性影响。专家们预计：未来5年，将会形成数个全球性的合成生物学研究平台；未来10年，合成生物产品产值将达200亿美元，生产细胞以制造大宗化学品和精细化学品将成为常态；未来20-30年，将理性地合成多细胞组织或器官，细胞计算系统将得到广泛应用，新颖的生物制造工艺将被应用于生产非生物产品。
合成生物学对军事的影响也不容忽视。
认为合成生物学在以下方面具有颠覆性应用前景：
- 军用药物快速合成。根据作战需求快速合成军用药物，提高战场医疗效率。
- 生物病毒战。可根据战略需求定制生产病毒，具备生物战的颠覆性优势。
- 基因改良、人体快速损伤修复。
2016年美国国防部在合成生物学方面投入的研究经费主要用于对抗疾病和新材料。

对于合成生物学这个科学领域加强监管的呼声愈加强烈，尤其是2014年，科学家第一次用含有人工遗传密码的DNA生成了有机体。
目前对于合成生物学风险的关注主要在于其产生的短期和长期的非预期后果，但却未关注到合成生物学可能会成为恐怖工具，例如人工合成变异病毒株、生化武器等。对这些风险如何进行监管、预警、防范，亦是非常重要的问题，这可能需要全球更多的组织一起合作解决。

(1) 模块化构建哺乳动物基因电路
麻省理工学院的研究人员报告称，他们利用TALE转录抑制子，模块化构建出了哺乳动物基因电路。（Nature Chemical Biology,2015）

基因电路是指由一些基本元件构成的简易基因网络，可执行特定的功能行为。这些基本元件包括：决定基因转录的启动子序列、可与核糖体RNA结合并翻译成蛋白质的mRNA序列、可调控启动子活性并影响其他蛋白质合成的蛋白质、可终止转录的DNA序列、决定蛋白质和mRNA稳定性的结构域。每个元件具备特定的功能，最终完成基因电路的整体功能。合理设计并采用标准化和可替换的元件，可预测性地构建出合成基因电路是合成生物学的一个重要目标。然而，当前由于较难获得特征明确的正交转录抑制蛋白限制了在哺乳动物细胞中构建复杂的基因电路。

研究人员报告称他们构建出了一个文库，其中包含的26个可逆性TALER，它们可通过对关键的转录起始元件造成位阻来与新设计的合成启动子结合。研究人员证实利用TALERs的输入-输出转移曲线（transfer curve），可以精确地预测模体化组装的串联TALER和基因开关电路。此外，他们还在Hela癌细胞中证实，以TALE基因开关作为microRNA的感应器，感应在HeLa细胞中过量表达的microRNA，可以提高对HeLa细胞进行分类的精确性。

这一新建的TALER文库为模体化操控合成电路提供了一个有价值的工具箱，将推动可程序化操控哺乳动物细胞，并将帮助更好地理解及利用转录调控及microRNA介导的转录后调控相结合的设计原则。

(2) 重组细菌基因回路建造电子和光学材料

MIT合成生物学家Timothy Lu 及其同事进行的新研究将之前一些迥然不同的领域结合在一起。“我们的想法是将生命世界和无生命世界结合在一起制作混合材料，这些材料具有活的细胞以及功能性。” Lu 说。

他们选择从大肠杆菌入手，这种细菌能自然合作生产不同表面顶端的薄片状生物膜。这种细菌能通过分泌一种名为卷曲菌毛纤维的蛋白质将这些薄膜束缚在一起。由名为 CsgA 的蛋白亚基重叠组成的这种纤维能将这种细菌彼此黏合及附着到表面。

在相关实验中，该研究小组首先破坏了允许大肠杆菌细胞制造CsgA的遗传途径。取而代之的是一种经改造的遗传回路，只有当研究人员添加化学触发剂（一种AHL分子）时，该细菌才能产生 CsgA。

然后，Lu等人设计了一批不同的大肠杆菌，这些细菌能产生蛋白质链或氨基酸较短的CsgA，并包含多重能束缚金属粒子的组氨酸氨基酸。而这些细菌只有在响应其他化学触发物（aTc）时才会表达组氨酸标识的CsgA。当aTc被加入后，大肠杆菌沉入一片薄膜，并抓住研究人员撒入烧杯的金纳米粒子，然后创建一个能导电的网络。

该研究小组同时培养了两批大肠杆菌，以便通过在不同时间添加AHL和 aTc改变薄膜的构成。在这种情况下，变化的合成物虽没有添加新功能，但为绑定其他材料奠定了基础。在一个单独实验中，研究人员使用不同的缩氨酸和化学触发剂制作了能诱捕名为量子点的微小半导体粒子的细菌，原因在于其生物膜的光学性质被改变。

现在，Lu希望能利用合成生物学的最新进展，在这些研究中，研究人员编程细菌形成环形、栅栏和其他形状的“殖民地”。这能够为更复杂的体系结构奠定基础，这些结构可以充当电极、环境传感器和人造组织。最终，这些活着的材料可以制成设备，当损坏时能够自我修复。
另外，该技术也能被用于吸收镉等环境毒素，以及将材料重新用于复杂的光学和有机设备。它甚至在矿藏勘探中也有用途：例如，专门设计的细菌能从环境中收集黄金。但是，这些实验仍有很长的路要走。监管者还需要确信，进行基因改造的细菌在释放到环境中后不会造成风险。

(4) 开发可以计算和回忆的遗传神经回路
记忆和逻辑是复杂状态依赖计算的核心，复杂状态依赖行为是自然生物系统的一个特征。美国麻省理工学院Piro Siuti使用合成的遗传神经回路，为集成逻辑与记忆创建了一个平台，在活细胞中演示了所有通过记忆双输入的逻辑门都可以实现。这个平台允许集成的逻辑与记忆神经回路的简单组装，并在几周内实现预期的行为。它将允许在活细胞内进行计算性操作编码，包括时序逻辑和生物状态机械指令，从而能广泛应用在生物技术、基础科学和生物传感中。有关研究发表在2014年5月Nature Protocols上。