@tioov 1856楼 2014-09-24 20:44:36
还有个矛盾，化疗放在手术前做，可以防止原发灶切除以后没有抗原来源，无法启动后天过继免疫；可是现在肿瘤负担不减，手术后容易产生恶液质，那么术后再化疗就不容易产生系统炎症了。。可是如果想达到后面的目的，那么意味抗原就会很弱，或者有些免疫已经受损的，压根儿就不产生有效抗原了。那么化疗这个东西，到底是手术前还是手术后呢
现在的问题是 只要是进入化疗的程序，最开始的时候肯定没有损害到免疫系统。但是......
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化疗放到术前是为了提升抗肿瘤免疫，跟肿瘤减负没有太大的关系。当然如果能减下来会对手术有帮助，但是即便是不减也没有重大影响。至于手术容易产生恶液质，那是在出现恶液质的前提下。正常情况下术后不会出现恶液质。所以在临床实践上不会有你说的矛盾。只要是有一个与原发灶共存的抗肿瘤免疫，病人在术前都最好是做一次抗原释放和免疫提升。化疗是相对最容易的手段。
说到化疗的效果一次一次差和危险信号的关系，我觉得大多数化疗情况下根本就没有危险信号出来（原因是肿瘤是自身）。一次比一次差的原因是不断地有抗肿瘤免疫应答细胞衰竭或者耐受。危险信号的存在可以防止这个过程。所以怎么能保持不断提供危险信号是一个关键，但不是难题，只要按时注射危险信号因子就是了。不知道这样是否回答了你的问题？

@tioov 1865楼 2014-09-25 10:43:55
因为在楼主最开始的解释中，我记了笔记的哈。
免疫收到抗原刺激，会加大攻击，同时等待危险信号。。
化疗打破平衡，释放大量抗原，免疫就会占上风，理论上免疫不停止，肿瘤就会消失。但是实际上，免疫应答却未能进行到底，停止攻击。
免疫要产生效果，要满足它既能看到抗原，又能看到危险信号的细胞因子。那么它才不断消灭 r>　　这个是我总结楼主关于后天免疫启动的。
上面我说的意思是，两个条件都满足......
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效果不好是因为起码最初一次就缺少危险信号，所以第一次应答最好，但免疫启动后得不到危险信号的修饰就会很快衰竭，甚至耐受。这样第二次即便是还有抗原，缺少了应答的T细胞，第三，第四次就更差，以此类推。
反过来，如果既看到抗原，又看到危险信号，可能第一次就能杀死所有供血的肿瘤。即便不能，也可以在第二次甚至第三次完成这个任务。有点像上台阶，逐步把免疫拱到高位，直到完胜。

@tioov 1866楼 2014-09-25 10:50:50
你说的 “我觉得大多数化疗情况下根本就没有危险信号出来（原因是肿瘤是自身）。”这个话是你原来说的，免疫认为抗原是自身的，所有就停止攻击了撒，有点敌我不分的状况。
我的意思是让免疫敌我能分开的另外一个条件，危险信号这个条件，可以通过注射危险因子使免疫看到敌我分开 r>　　那么为什么化疗的效果还是一次比一次差呢？大部分时候。
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目前临床的化疗没有使用危险信号。我们的动物试验可以使用危险信号因子，所以可以看到奇迹。

@tioov 1865楼 2014-09-25 10:43:55
因为在楼主最开始的解释中，我记了笔记的哈。
免疫收到抗原刺激，会加大攻击，同时等待危险信号。。
化疗打破平衡，释放大量抗原，免疫就会占上风，理论上免疫不停止，肿瘤就会消失。但是实际上，免疫应答却未能进行到底，停止攻击。
免疫要产生效果，要满足它既能看到抗原，又能看到危险信号的细胞因子。那么它才不断消灭 r>　　这个是我总结楼主关于后天免疫启动的。
上面我说的意思是，两个条件都满足......
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@探锁的心 1867楼 2014-09-25 12:05:31
效果不好是因为起码最初一次就缺少危险信号，所以第一次应答最好，但免疫启动后得不到危险信号的修饰就会很快衰竭，甚至耐受。这样第二次即便是还有抗原，缺少了应答的T细胞，第三，第四次就更差，以此类推。
反过来，如果既看到抗原，又看到危险信号，可能第一次就能杀死所有供血的肿瘤。即便不能，也可以在第二次甚至第三次完成这个任务。有点像上台阶，逐步把免疫拱到高位，直到完胜。
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@tioov 1870楼 2014-09-25 14:11:59
我的意思是抗原是又得，因为是又原发灶还没切除，然后危险信号是可以注射的。那么免疫就应该可以完胜呀。
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是的，应该如此。

@tioov 1872楼 2014-09-25 14:15:07
“所以怎么能保持不断提供危险信号是一个关键，但不是难题，只要按时注射危险信号因子就是了。”楼主不是提到可以注射嘛？那么又有抗原，又有危险信号。那么久能完胜了呀
那我的概念里，只要原发灶不切除，抗原就存在。然后不断注射危险信号进去，那不就可以完胜癌细胞了
现在临床是不是 不让注射危险信号的药物呀？
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是的，临床上目前没有一个危险信号因子通过审批可以上市销售和使用。

@tioov 1873楼 2014-09-25 14:16:32
怎么感觉在这个沟通，有没有QQ 要不你加我。。。。184464615
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不用着急，可以慢慢来沟通。
因为这个帖子的目的是大家一起探讨，不是一对一的咨询，所以有问题你想好了就提出来，大家都能看到（说不定也是替别人问了）。我的回答是否正确也是大家都能看到（特别是专业人士）。

@tioov 1874楼 2014-09-25 14:25:54
现在是原发灶我不切除，抗原是肯定存在的。然后不断注射危险信号的因子。。结果不就是完胜癌症了呀。
现在的问题根本是不是医院不会给你注射危险因子，而只是不断的给你化疗，增加抗原而已。
那么在临床上。。这个注射危险因子使不存在的。所以才会化疗的结果越来越差。
你刚说的只能在动物身上用，不能再人类身上用的 注射危险因子？？？
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目前是这样，当然我希望能促进临床上使用危险信号因子。只是一个生物药品的上市需要很多很多的钱和时间。

@tioov 1881楼 2014-09-25 21:32:03
我又来了。。哈哈
现在有种药物叫 癌塔特斯 我把链接发你，你看看，你跟这个博士的论题有什么一样，什么不同吧。。。
http://weibo.com/3786671371yq?Pl_Core_LeftPicText__7_filter=1
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关于钱勇博士的产品和理论，以前就有网友提出来过，我也做过回答（好像是在另一个病例讨论的帖子里？）。我的看法是钱博士专注于一个能够方便生成肿瘤疫苗的产品，然后希望这个肿瘤疫苗能够治愈癌症。我专注于对整个癌症和免疫在其中（说背后更确切）的作用有一个全面的认识，而不是专注于某个治疗（比如说给病人注射危险信号因子）。所以区别是很大的。我对癌症从一开始知道导致宿主死亡的各个阶段都有突破性的认知，所以我可以根据不同的病人在不同的时期提出不同的治疗思路，而不是对所有病人都是同一个治疗手段（比如说疫苗或者危险信号因子）。

@tioov 1882楼 2014-09-25 21:37:43
癌塔特斯与最新的免疫调节点的靶向治疗如CTLA-4， PD-1等相比，或是通过直接改造T细胞识别受体来解决癌抗原不能识别的CART疗法相比， 在于它能有效提供病人的抗原信息，并且能全面激活免疫系统进行免疫杀伤。此外，癌塔特斯引发的是机体的一个自然的免疫反应，没有任何副作用。
它这个药物算不算是一直识别物质。。能够让抗原有效，然后激活免疫。
我叔叔骨癌去世已经过了6年，但是不管任何时候，我都很关注癌症的......
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钱博士对ATATEST的原理没有详细的描述，因为涉及保密技术。这个我可以理解。根据他们的描述，我的猜测是他们使用了多抗体混合物可以与肿瘤表面结合。抗体与肿瘤结合后进一步与第二阶段裂解物质（皂化？）结合，导致肿瘤细胞破裂并形成大脂质体。脂质体内包含着肿瘤的细胞内蛋白。脂质体在体内被巨噬细胞或者树突细胞吞噬后导致其中的肿瘤蛋白释放并被分解。其中如果有肿瘤抗原就可能（只能说可能）被呈递到这些细胞的表面给抗肿瘤的特异T细胞。
如果能够有效地利用这个技术制备肿瘤疫苗当然很好，也给我们的治疗思路添加了一个有力的武器。但是根据我对小鼠和人肿瘤的接触经验，他们的这个技术对癌细胞占体积比例90%以上的肿瘤块（小鼠肿瘤）会非常好用，但对占体积比例30%以下的很多人体肿块就很不好用了。道理是人的癌细胞在肿块当中被太多的细胞外分泌物（纤维蛋白等）严密包裹，很难跟任何浸泡试剂结合，自然不会破裂而形成脂质体。人的原发肝癌是例外，癌细胞占体积比例很高，制备抗原很容易。但对这种肿瘤，只需要冻融数次也可以拿到很有效的疫苗材料（土办法）。当然从临床上的标准操作考虑，还是使用试剂来得安全。

@tioov 1883楼 2014-09-25 21:38:43
你看下上面钱勇博士的微博，然后你比较下。。看看你们的区别，我需要知道他的原理。然后我们也探讨下这个行不行的通。。哈哈
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钱博士的疫苗制备道理我上面讲了。至于是否行得通我谈谈我的看法：
应答应答，一应一答，没有应就没有答。而应是需要两个方面：一个是抗原的存在，而另一个是能识别抗原的T细胞，两者缺一不可。癌症治疗的困难我在帖子里列举过，有的时候是缺抗原，有的时候是缺识别抗原的T细胞。钱博士的办法是解决缺抗原的情况，不能解决缺T细胞的情况，特别是不能解决免疫耐受后T细胞主动不应答反而保护的情况。所以钱博士的疫苗最好是用在术后一段时间后没有了抗原，免疫失去支持和存在的理由的时候。可你看到钱博士这样认为吗？当然没有。就是说钱博士并没有认识到它的产品到底应该怎么用。比如说，最不该和最有可能无效的情况就是在不缺少肿瘤负担，但免疫已经不再工作的情况下还去提供抗原，指望免疫能够应答。这就违背了免疫学的根本原理。比如说，对一个免疫放弃后出现转移的病人使用疫苗会有用吗？很大可能不会。因为识别肿瘤抗原的T细胞已经没有了。体内缺的根本不是抗原（有很大肿瘤负担）。那么怎么解释钱博士典型病例中的某些病例呢？比如说那个乳腺癌“晚期”转移的病例。我的猜测是那个病例的描述中隐藏了某些治疗。比如说没有交代他们为病人制作疫苗的肿瘤来自哪里？当然只能是肝脏（因为原发灶在一个月以前就切掉了，又没有其他转移灶。他们如果是用乳腺肿瘤制备了疫苗，会在术后开始注射疫苗。那么如何解释4个月后肝脏的4公分转移灶呢？）。就是说三个可见的肝转移起码被手术切掉一个（全切的可能性更大，谁愿意留一个不切呢？）用来制备疫苗。可是描述中给人的印象这些肝转移都是被疫苗治好了。试想：一个真正的四期是免疫放弃的结果，怎么可能还能再次应答呢？再说了，即便是有外周的免疫（靠疫苗启动的），到了肝脏也是强攻之末，怎么可能消灭那么大的转移灶？我的解释是那是一个假四期的病例。原发灶的早期转移导致了肝脏的转移灶。原发灶从1公分长到4公分仅用了2个月，说明那个时候没有抗肿瘤免疫的建立和与原发灶的平衡，所以肝脏出现转移灶不足为奇。另外肝脏转移是在术后不久就发现了，说明术前很可能就存，只是没有引起注意。但是原发灶在术前不久启动了抗肿瘤免疫（因为长大了，肿瘤自发坏死增加）。在第一次手术前就形成了有两个原发灶地点和一个与这两个原发灶都能平衡的抗肿瘤免疫的假四期。第一次手术切掉了乳腺原发灶，第二次手术切掉了肝脏的的“原发灶”，剩下没有新的转移灶（因为已经建立了抗肿瘤的免疫应答）。反映在临床上就是“治愈”了。我的判断是即便是不给疫苗治疗只要手术切掉了两处的病灶也会是这个结果。当然是否真的治愈了要看3年内的情况。就这个病例，如果能够在一年后开始使用疫苗并能延续3年的话，治愈的可能性极高。否则如果他们早早就把疫苗打光了，明后年出现新的转移灶就很有可能。当然，我是在谈我的看法，不一定就是事实。如果钱博士有争议，可以澄清，我诚心道歉。
我记得在病例专贴里有一个病例就是使用了他们的疫苗，好像只能用有限的次数，而且疫苗进行中病人就迅速恶化了（是典型的不缺抗原却应答T细胞的案例）。另外有病人家属在网上或者钱博士的微博里质疑疫苗的疗效。当然不能指望这个治疗就真能像钱博士网站上宣传的那样横扫大多数癌症了，但我更看重的是为什么有的时候可以，有的时候不行。了解这个比糊里糊涂治好一两个病人更有价值。我最担心的是他们的商业压力造成了急功近利的心态，导致虚假宣传，夸大疗效的等行为，一旦被举报会导致一个本来可能有帮助的治疗手段的封杀（他们没有药监局的临床试验批文，这本身就是违法的，会被病人利用来敲竹杠）。
我真心希望钱博士能看看我的帖子，肯定会对他的治疗策略有帮助。

@tioov 1890楼 2014-09-26 22:29:00
癌塔特斯球体内的抗原产生物被分解成抗原，自体抗原在小淋巴结，淋巴结，大淋巴结和脾脏中被去除，癌抗原被呈递和记忆，并产生癌细胞特异性多克隆抗体。。。 强迫免疫系统产生癌细胞特异性多克隆抗体，只杀癌细胞，不误伤任何正常细胞。
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多年的研究早就证实真正有效的抗肿瘤免疫应答是细胞应答（Th1型）。早在上世纪70年代就知道肿瘤诱导的特异抗体一般情况下是抑制抗肿瘤免疫应答和保护肿瘤生长的。钱博士说的抗肿瘤特异多克隆抗体不知道有没有试验证据？

@tioov 1892楼 2014-09-26 22:52:40
我把那个肺癌的病例发上来你看。 在癌塔特斯买了全程治疗肺癌的疫苗针一共12针，打了7针后CT检查结果表明，癌细胞仍在继续恶化发展，并没有得到有效控制。目前全部希望都寄托在了您这，没有接受医院的放化疗，钱博士您能解释一下吗？ @钱博士世界 下面是他的回答～～请问用谁的癌细胞做的癌塔特斯？？？？患者家属说的反正按他们要求取的细胞。。因为获取肺部肿瘤组织有困难，所以只取了骶骨内的部分肿......
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如果钱博士的解释成立，那么就表明我们需要取全身所有原发灶加上转移灶的肿瘤组织来制备疫苗，否则肿瘤转移灶和原发灶的不同导致由原发灶肿瘤制备的抗原（绝大部分情况如此）有可能不会防止转移灶。真要是这样，还要这个疫苗有何用？要知道病人都是死于转移灶的，而大多数情况下只能从原发灶提取抗原。
我的看法上面说的很清楚：晚期没有了应答的T细胞，你给什么抗原都没用。目前没见到有任何能够打破特异免疫耐受的办法。比如说先天传播的乙肝就是先天免疫耐受，尽管做了大量的努力，也发表了一些不严谨的文章，没有人能够打破这个耐受使得感染者对已经耐受的病毒抗原产生新的识别和攻击。
这就是我说的，钱博士虽然有一个可能很不错的办法来制备抗原和疫苗，但没有一个清楚的认识如何使用这个技术。这就是我与其他任何单一技术进步的差别：我更看重整体的理解。有了这个理解，很多貌似不怎么奏效的手段（比如说简单的化疗）也是可以起大作用的。没有这个理解，很多很宝贵的手段（比如说疫苗）也看不到临床效果。

@tioov 1895楼 2014-09-27 13:23:57
可是目前关于应答的t细胞，似乎就停滞在这里了。要t细胞应答，肯定细胞要发现危险才会应答。但是我每次提及的危险因子，临床是没有这种注射药物。那不就是死结嘛？
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1、概念上，T细胞的应答由抗原支配，不由危险信号支配。危险信号的作用是在T细胞应答后修饰这个T细胞，使之能够持续地战斗下去，并在抗原消失之后转化为长期记忆。
2、目前临床上没有危险信号因子可以使用不代表这个因子不存在（我们做研究就会经常用到）。但只要主流认识到这个因子的重要性，自然就可以在临床上使用了。

这个帖子的意义之一也在次，何谈死结？

@tioov 1897楼 2014-09-27 13:26:10
化疗效果越到后面越不好因为：1）使癌细胞突变为恶性程度更高的癌细胞（8个化疗的癌患的癌细胞癌基因分析充分说明了这一点），2）破坏了免疫系统，主要是对骨髓的抑制作用，3）对正常细胞的灭杀，4）可能诱导正常细胞变异成癌细胞。他认为化疗效果越来越差的原因。他这个观点也是对的
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这些也都是贡献因素之一。我强调的是最重要的那个因素：免疫参与的缺失。道理和事实我都在帖子里讲过了。
最重要的，是我们用实验证明只要在危险信号因子的配合下，我们可以看到化疗疗效越做越好的现象：就是一个肿瘤第一次化疗时不能治愈，然后反弹到更大后再次化疗，也许还不能治愈，反弹后更大（比如是起始治疗是的3-4倍体积），再次化疗居然就出现奇迹了：肿瘤彻底治愈。当然前提是每一次化疗都需要危险信号因子的配合。试想，一个小一点的肿瘤第一次化疗治不好，一个3-4倍体积更大的肿瘤反而在后来几次化疗时治好了，区别仅在于是否使用了危险信号因子。这不就把把以上那些因素都排除了吗？

@tioov 1901楼 2014-09-27 13:39:11
我希望是这么简单，实际上复杂很多。数千种癌抗原，数十至百亿种T细胞。。。不但要有全部癌抗原，还要有免疫系统（包括免疫器官，免疫组织，免疫细胞和免疫分子）的全部结构和功能的协同作用。。。才能治愈癌症！钱博士最后总结。在我的认为里，他肯定知道 t细胞应答的重要性
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我相信他知道T细胞应答的重要性，只是我怀疑他不知道T细胞应答会在肿瘤发展的过程中，特别是出现转移灶的情况下失去对抗原的应答。否则他就不会去收治晚期没有了免疫支持的病人。

@tioov 1901楼 2014-09-27 13:39:11
我希望是这么简单，实际上复杂很多。数千种癌抗原，数十至百亿种T细胞。。。不但要有全部癌抗原，还要有免疫系统（包括免疫器官，免疫组织，免疫细胞和免疫分子）的全部结构和功能的协同作用。。。才能治愈癌症！钱博士最后总结。在我的认为里，他肯定知道 t细胞应答的重要性
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@探锁的心 1905楼 2014-09-27 14:24:23
我相信他知道T细胞应答的重要性，只是我怀疑他不知道T细胞应答会在肿瘤发展的过程中，特别是出现转移灶的情况下失去对抗原的应答。否则他就不会去收治晚期没有了免疫支持的病人。
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@tioov 1907楼 2014-09-27 20:58:45
我看他的那个病例，也是转移灶。。他也发现了抗原不类似的问题，会导致无应答的状况
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具体到那个病例，我上面谈过看法。本质上我不相信是抗原不类似的问题，而是即便有抗原，也没有了对这些抗原能够应答的T细胞。这就是肿瘤晚期的原因和特点，以特异性免疫是否还能发挥作用来界定，不以肿瘤负担界定。

@tioov 1901楼 2014-09-27 13:39:11
我希望是这么简单，实际上复杂很多。数千种癌抗原，数十至百亿种T细胞。。。不但要有全部癌抗原，还要有免疫系统（包括免疫器官，免疫组织，免疫细胞和免疫分子）的全部结构和功能的协同作用。。。才能治愈癌症！钱博士最后总结。在我的认为里，他肯定知道 t细胞应答的重要性
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@探锁的心 1905楼 2014-09-27 14:24:23
我相信他知道T细胞应答的重要性，只是我怀疑他不知道T细胞应答会在肿瘤发展的过程中，特别是出现转移灶的情况下失去对抗原的应答。否则他就不会去收治晚期没有了免疫支持的病人。
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@tioov 1908楼 2014-09-27 21:06:36
这个危险因子目前在动物身上注射的有些什么东西？
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我们试验中使用的是白介素12，也是我们看到的最有效的因子。白介素12平时在体内不表达，只有当抗原呈递细胞表面受体看到某些细菌和病毒外源物质（比如说脂多糖，内毒素，病毒RNA之类）刺激时会产生出来。

@tioov 1912楼 2014-09-28 19:36:44
== 那类似红螺菌 口服内 毒 素，巴西蜂胶，台湾褐藻，SAG（SUPERANTIGEN）这些东西跟你用的白介素12.是什么关系呢？还是类似的东西呢？只是白介素以因子存在。我说的那些都是笼统的大的东西，不是细胞类的东西而已。
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这些外源物质有可能诱导体内抗原呈递细胞分泌危险信号，但是需要在一定的条件下，不是简单地口服进去就可以（否则我们每天吃山珍海味就危险了）。大多数情况下这些东西口服不会诱导危险信号因子（比如说口服内毒素），除非有肠道泄漏。中药导致腹泻，然后貌似有效的例子也有。有人提到过有中医用一锅药熬出一碗口服的例子，如果不是靠肠道泄漏，估计不会有效。
我在帖子里解释过香菇多糖有可能诱导危险信号就是其中的一种。但是我不信香菇多糖口服会有效。注射应该可以，但静脉注射就难说了，皮下应该最符合模拟感染的环境。

@tioov 1913楼 2014-09-28 19:40:56
还有，抗原这个东西。钱博士也发现了，就是原发灶的抗原跟扩散灶的抗原也是不一样的。也就是说抗原也不一定是同一个抗原，T细胞的应答肯定就不一样。那么除了解决危险因子使T细胞做出应答。还必须保留不同抗原哦。保留抗原也就是要保留肿瘤，不光是保留原发灶还有扩散灶了。这样的话，肿瘤负担也会不断加大的呀。。。最后要是抗原到处不一样，总有一样扩散灶能杀死你。。。除非这个危险因子可以对任何抗原起效果。
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真要是“原发灶的抗原跟扩散灶的抗原也是不一样的”，我倒是想看看他们的证据。因为是如果如此，还怎么用原发灶手术后的组织做疫苗？我们要防的是转移灶，不是原发灶啊。

@坚强的心2034 1916楼 2014-09-29 10:45:26
老师：
中國吳一龍
09-28 23:47来自三星Galaxy Note II
癌症免疫治疗的一大分支，以暴露抗原为主的瘤苗治疗，正走向低谷。GSK术后辅助瘤苗的MAGRIT研究，在ESMO大会宣布失败，生存曲线完全与安慰剂重叠。结合之前默克的放化疗后瘤苗试验的铩羽而归，瘤苗的大门对肺癌关起。肺癌的免疫，关键在抑制，这注定所有仅以暴露抗原或提高免疫细胞的试验都难于成功。
中國吳一龍
09-28 21:45来自三星Galaxy No......
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关于第一个疫苗试验的结果，我在帖子里说过，能手术的都是有共存免疫的情况，术后一段时间（1-3年）都会得到这个术前就存在的抗肿瘤免疫的保护。真正需要维持这个免疫的时间不是术后半年内，而是术后一年外。但据我所知，没有一个疫苗试验是这样设计的。
关于第二个术后辅助化疗的试验，还是同样的问题：大多数可以手术的病人，术后半年内并不需要化疗来帮着控制转移灶，所以紧接着手术后做化疗基本上没用。如果把化疗放到免疫衰竭之后再做就会有帮助了。